創薬シーズ

GABAbをターゲットとした抗肥満薬の開発。 バクロフェンの第2薬効であるが、既存の血糖低下剤(メトホルミン)と 併用することにより、高い抗肥満効果が患者で確認された。2012年に入り、 FDAは中枢神経に作用するセロトニン2C受容体選択的アゴニスト(ロカセリン; Abott)を承認しており、 さらにPhetermineと抗てんかん薬(トピラマート)の合剤を承認している(Qsymia)。このような情勢から 考えて、本提案の実用性は十分にあるものと期待している。

(1) FEBS Lett (2007) Vol.581 (25): pp4857-
(2) Inter Med (2010) Vol.49 (19): pp2043-

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活性型ミクログリアの惹き起こす神経細胞傷害を抑制する新規化合物創薬候補。動物試験ではALS、 アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血モデルで既存薬以上の効果を確認している。希少疾患ALSの 新奇薬剤の開発を皮切りに、将来的にはCNSの薬剤への発展を期待している。

(1) PLoS One (2011) Vol. 6(6): e21108
(2) Exp Neurol (2008) Vol. 214(1): pp144-
(3) J Biol Chem (2006) Vol.281(30): pp21362-
(4) J Biol Chem (2005) Vol.280(11): pp10444-

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エダラボンは抗腫瘍効果があることは知られていたが、細胞試験により、神経芽細胞腫で結腸癌細胞株に 比べ10倍以上の細胞増殖抑制効果が認められた。神経芽細胞腫は特に小児に特徴的な悪性腫瘍であり、 現在のところ強力な抗がん剤の多剤併用化学療法が取られており患者への負担が極めて大きい。 エダラボンが現在使用されている抗がん剤に比べて安全な神経芽細胞腫治療薬として利用できれば、 医療への寄与は非常に大きいものと考えている。

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アラキドン酸から合成されるエイコサノイド(EETs)を標的とした、レニン―アンジオテンシン系に 抵抗を示す高血圧に対する新規な高圧剤の開発提案。 創薬標的は提案者らが発見したEETsを制御するバイオマーカーである。 糖尿病性腎症患者などレニン・アンジオテンシン系降圧剤に抵抗性を示す患者に対する降圧剤の開発及び EETs関連疾患(腎障害、脳卒中、粥状動脈硬化症、血栓症及び炎症)の予防薬、治療薬開発を目指す。

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近年、抗がん剤の進歩等により、癌患者の延命など治療効果が飛躍的に伸びている。 その半面、癌治療患者の激やせ症状など、癌の直接的な影響ではない悪性液質という症状により命を 落とすことが問題になりつつある。 発明者らは、悪液質症状を示す癌モデルマウスを構築し、ある漢方薬から悪液質改善薬の候補を見出した。 これを基に、特定成分の同定、改善薬の開発を進めていきたい。モデルマウス提供可能。

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細胞治療を目指して生体外でsiRNAにより抗原特異的制御性T細胞を誘導する技術を開発した。 既存の細胞治療類似技術は抗体刺激によるため、抗体に起因する副作用や特異抗原を標的にしていない ため予測不能な合併症が懸念されていた。 提案技術はこれらの課題をクリアできる。 さらに、siRNAは次世代創薬として期待されているが生体内での安定性が課題となり、 開発が容易ではない。 本提案では、siRNAをin vitroでハンドリングするためsiRNA創薬の抱えている課題もクリアできる。 現在、マウスを用いた動物試験で良好な結果を得ている。

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LINHのバイオマーカーを見つけ、現在治療ターゲットとなるかの基礎研究を進めている。 LINHは希少疾患であるため、臨床検体等の収集は困難であるが、すでに全国の医学研究機関及び 米国の医学研究機関との連携を構築しており、臨床での医療貢献の体制を整えている。

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覚せい剤精神病マウス血中から同定された2種類の蛋白質に関する。タンパク発現ベクター及び 特異抗体はすでに構築済みである。メタンフェタミン投与精神病マウス血清中での濃度上昇、 人血中内での存在も確認済みである。

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抗がん剤の作用増強作用に関わるバイオマーカー。REP活性または発現に関わる阻害剤、抗体、 RNA薬を抗がん化学療法で併用することにより、抗がん剤の量を低減すること期待できる。 これにより、副作用の軽減が期待できる。

(1) Cancer Sci (2009) vol. 100 (10): pp1895-
(2) Cancer Res (2009) Vol.69 (8): pp3597-

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ある種のRNA結合モチーフが多型が存在し、その多型が癌で高発現をすることを見出している。 現在、癌で高発現するこのRBM多型が何をターゲットにしているかを探索することを計画している。

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サンズコンよりRXRアゴニストを単離抽出。 RXRアゴニスト活性などの基礎実験を進めており、現在糖尿モデルマウス、 潰瘍性大腸炎モデルマウスに対する効果を検討している。 最終製品を目指した共同研究先を探している。

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好酸球性副鼻腔炎、好酸球性中耳炎の治療、並びに好酸球の浸潤抑制方法の提供。 慢性副鼻腔炎の治療法は、マクロライドによる薬物療法と手術がある。 しかし、これら既存の治療法では治療が出来ない難治性副鼻腔炎(好酸球性副鼻腔炎)が数多く存在する。 治療後発症する例も多く、現在のところ根本的な治療はない。新技術の特徴としては、 �@根治治療の可能性がある、�A遺伝子レベルでの治療が可能となる、�B再発症例を軽減できる、 という点である。

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細胞膜表面の抗原タンパクをプレート上に提示することが出来る独自技術。 このプレートに自己免疫疾患の臨床検体を反応させることにより、細胞膜表面の抗原を同定する ことが出来る。プレート作製法に多くのノウハウがあること、臨床検体のハンドリングが可能である ことに本提案課題のアドバンテージがある。

J. Immuno. Method. (2012) Vol.323: pp32-

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慢性炎症疾患では抗体産生に関わる形質細胞の浸潤が顕著に観察される。 本技術は、臨床検体病変部に存在する形質細胞の産生する抗体の標的抗原の蛋白質をスクリーニングする 方法である。これにより、新たな治療標的を探索できると期待される。

J. Histochem. Cytochem. (2009) Vol.57 (2); 101-111

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ある種のRNA結合モチーフが多型が存在し、その多型が癌で高発現をすることを見出している。 現在、癌で高発現するこのRBM多型が何をターゲット視しているかを探索することを計画している。

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ヘビ毒ADAMを用いた細胞を用いたスクリーニング系の提供。ADAM28は癌の新たな標的として期待されて いるが、膜タンパクであり、インビトロでは活性を失う。そのため、スクリーニング法の構築は 困難であった。しかし、ADAM２８と類似のヘビ毒ADAMはインビトロでも強い活性を有している。 本提案は、ADAM２８の代替としてヘビ毒ADAMを利用して構築した新規な抗がん剤スクリーニング系による ドラッグディスカバリーである。提案者らはADAMの3次元構造、精製タンパク品を取得していることから 構造活性相関によるin sillicoスクリーニングも可能であり、比較的短期間に創薬候補物質を取得できる と期待している。

(1) Toxicon (2008) Vol. 52; pp589-593
(2) Endotherium (2007) Vol14: pp89-96
(3) Eur. J. Biochem (1998) Vol.253; pp 36-41

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本提案は、マラリアのミトコンドリアDNAポリメラーゼが哺乳類とは全く異なる酵素活性化条件がある ことを発見した研究成果が基礎となっている。この特徴を利用してインビトロでの マラリアミトコンドリアDNAポリメラーゼ阻害物質スクリーニング系を構築することが出来た。 原料となるリコンビナントDNAポリメラーゼとスクリーニング系構築ノウハウを提供できるので、 企業の有している化合物ライブラリーから阻害物質候補を取得することが期待できる。

FEBS Letters 583(2009) 1446-1450

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イオンチャネル標的創薬における遺伝子強制発現細胞系を構築する。 企業の希望に応じたイオンチャネルを遺伝子導入し、創薬スクリーニング用細胞系を 構築・提供可能である。

Journal of Biomolecular Screening 17(6) 773-784(2012)

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創薬シーズとしてのペプチド探索法である。メンブレン上に任意のペプチドをスポッティングした ペプチドライブラリーを作製、提供できる。また、機能ペプチドスクリーニングのためのソフトウェアも 有しており、共同研究により候補ペプチド取得までをサポートできる。現在までに、本技術を利用して コレステロール吸収阻害ペプチド、食物アレルゲン関連ペプチド、血管内皮細胞結合ペプチド、 乳酸菌結合ペプチドなど多くの機能ペプチドを取得した実績を持つ。

(1) Biotechniques, 44(3),393-402 (2008)
(2) Biotechnology and Bioengineering, 106(6), 845-851 (2010)
(3) Journal of Bioscience and Bioengineering, 112(1), 92-97 (2011)

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Bim遺伝子から選択的スプライシングにより数種のアイソフォームが産生されるが、そのうち 分子量の最も小さいBimSのアポトーシス活性が最も強い。それゆえ、Bimのスプライシングパターンを 変化させ、がん細胞におけるBimSの産生を優先的に亢進させる薬剤は、従来とは全く作用機序の異なる 新規抗がん剤になる可能性がある。 本発明はBimS選択的ミニ遺伝子を作製し、そのスプライシング産物をモニターする方法に関する ものである。 本スクリーニング法により、今までにはなかった作用機序の抗がん剤の開発が期待できる。

Neurochem. Res. (2009)Vol.34; pp1498-1506

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アラキドン酸から合成されるエイコサノイド(EETs)を標的とした、レニン―アンジオテンシン系に 抵抗を示す高血圧に対する新規な高圧剤の開発提案。 創薬標的は提案者らが発見したEETsを制御するバイオマーカーである。 糖尿病性腎症患者などレニン・アンジオテンシン系降圧剤に抵抗性を示す患者に対する降圧剤の開発 及びEETs関連疾患(腎障害、脳卒中、粥状動脈硬化症、血栓症及び炎症)の予防薬、治療薬開発を目指す。 提案者らからはスクリーニング用の標的蛋白質および評価に利用できる実験マウスを提供できる。

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炎症性腸疾患(クローン病・潰瘍性大腸炎)は、免疫制御系の破綻により発症する。 罹患率は顕著に増加しているにもかかわらず、根治的治療が確立されていない。 最近、我々は、炎症性腸疾患モデル動物を用いた薬理学的研究により、Ca2+活性化K+チャネルが、 炎症性腸疾患の新規創薬標的分子となりうる科学的根拠を得た。 また、Ca2+活性化K+チャネル阻害薬が、病態における免疫系の異常を正常化することを明らかにした。 現在、Ca2+活性化K+チャネル阻害薬による免疫系シグナル正常化の機構を明らかにしている。 さらに、画期的なCa2+活性化K+チャネル阻害薬の簡便・高効率な探索系の構築を進めている。 構築した探索系を用いて画期的なCa2+活性化K+チャネル阻害薬候補探索を企業と共同研究で 進めていきたい。

炎症疾患モデル動物、スクリーニング技術の提供が可能

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活性化されたミクログリア又はその培養上清と被験化合物との存在化における神経細胞への 以下の影響を評価することが出来る。
  (a)細胞突起ビーズ状変性
  (b)細胞死
  (c)細胞内ATP濃度
  (d)ミトコンドリア損傷

Rinsho Shinkeigaku. (2010) Vol.50(11): pp871-.

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ある種の生理活性作用を持つ脂肪酸化合物誘導体群を合成している。これらの化合物には細胞賦活作用を有することが期待できる。また、既知化合物の情報からファイトアレキシン作用（抗菌）も有する天然物が同定されている。本提案では、我々の合成した新規化合物誘導体の中から細胞賦活作用を有する化合物を特定し、ファイトアレキシン作用を併せ持つ天然化合物とのシネルジックな効果を期待し、新規な褥瘡薬の創製を目的とする。

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Rinsho Shinkeigaku. (2010) Vol.50(11): pp871-.

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パッチクランプの代替技術。簡便かつ安価な測定系であるため、ファーストスクリーニングとして 多くの検体での検討が可能となる。同時に本技術に利用できるデバイス開発でも共同開発できる企業との 連携を検討したい。

Journal of Biomolecular Screening(2012) Vol.17(6); pp773-784

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点眼により薬剤を高効率に網膜に送達する製造条件があることを見出した。本技術が実用化されれば、 糖尿病性網膜症や加齢性黄斑変性、緑内障の薬物投与を低侵襲で行うことが可能となる。 研究ではクマリン(色素)を用いて証明したが、現在ではエダラボンでも送達することを明らかにした。 一方、送達効率は薬剤により大きく異なることも明らかになってきた。薬剤を有している製薬企業との 本技術のDDS検討を共同研究を希望している。

(1) J Control Release. (2009) Vol.136(3): pp247-53
(2) Invest Ophthalmol Vis Sci. (2010) Vol.51(6): pp3162-70
(3) Eur J Pharm Biopharm. (2011) Vol.79(1): pp119-25

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がん病巣に特異的な環境である低酸素環境(ハイポキシア) に集積する化合物の開発。 近赤外線色素を標識することにより、非侵襲での癌細胞の診断が可能となる。 また、抗がん剤送達技術としても応用が期待できる。

(1) Chem Pharm Bull (Tokyo). (2012) Vol.60(3):pp402-
(2) Bioconjug Chem. (2012) Vol.23(3): pp324-
(3) J Pharmacol Sci. (2011) Vol.115(4):pp446-

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創薬シーズとしてのペプチド探索法である。メンブレン上に任意のペプチドをスポッティングした ペプチドライブラリーを作製、提供できる。また、機能ペプチドスクリーニングのためのソフトウェアも 有しており、共同研究により候補ペプチド取得までをサポートできる。 現在までに、本技術を利用してコレステロール吸収阻害ペプチド、食物アレルゲン関連ペプチド、 血管内皮細胞結合ペプチド、乳酸菌結合ペプチド、アミロイドβ凝集促進ペプチドなど多くの 機能ペプチドを取得した実績を持つ。

(1) Biotechniques, (2008) Vol. 44(3); pp393-
(2) Biotechnology and Bioengineering, (2010) Vol.106(6); pp845-
(3) Journal of Bioscience and Bioengineering, (2011) Vol.112(1); pp 92-

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Biotechnol Prog.(2006)Vol.22(4): pp979-

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磁力を用いて細胞を3次元に配列できる培養デバイス。 抗がん剤の薬効評価(増殖阻害活性、細胞傷害活性、浸潤阻害活性)を定量的に評価することが 可能である。

Lab Chip. (2009)Vol.7;9(23): pp3378-

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独自デザインの経肺送達器具(11月に試作器完成予定)。 既存器具との比較検討の協力企業を探しています。

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ヘビ毒ボトロセチンを利用したvW病診断薬の開発提案。 現在の診断では、リトセチンにより診断が行われているが、ボトロセチンの方がvW因子に対する 特異性は高いため、より確実な診断が可能である。 さらに、リトセチンは利用できる生物種が限られているのに対し、ボトロセチンは多くの生物種で 利用可能である。 このことは、vW病が多いとされているイヌにおいても有効な診断薬となりうることを示唆している。 提案者らからは組換えボトロセチンを提供可能である。

Biochemistry(2012) Vol.51: pp5329-

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